مقاله فارسی در مورد ايدر

چكيده:
در سالهاي اخير بيماري ايدز حيات جامعه بشري را به شدت تحديد مي كند. لذا هدف ما از نگارش اين مقاله آشنايي با يكي از جديدترين روشهاي شيميايي مبارزه با اين بيماري مي باشد.
در حال حاضر ايدز به عنوان بيماري جديد دهه اخير شناخته شده و تعداد مبتلايان به اين بيماري روزبه روز بيشتر مي شود.هم اكنون ايدز مقام بزرگترين قاتل افراد جوان را به دست آورده است. شيوع و گسترش اين بيماري در جهان پژوهشگران را بر آن داشته تا روشي براي درمان اين بيماري بيابند.
روش كار: C60 ابعاد و خواصي دار دكه مي تواند قسمت فعال يك آنزيم ويروس بسيار مهم يعني پروتئاز 1-HIV را مسدود كند . مشتقات ديگر C60 در خواصي با گروه بزرگي از مواد معدني خوشه اي مشترك هستند و فعا ليت آنزيم HIV ديگري را متوقف مي كنند.
. پژوهشگران با اضافه كردن يك استخلاف دي فنيل ديازو متان به C60 مولكول فو لرن ديگري را سنتز كردند و آنرا ،، فولروييد،، نا ميدند. اين تركيب با غلظت 3تا µM 5 به سرعت فعا ليت پروتئاز را متوقف مي كند. پژوهشگران همچنين دريافته اندكه دي فولروييد توليد مثل ويروسها را در سلولهاي سيستم ايمني آلوده به HIV كه به طور عادي و مزمن وجود دار دبا غلظتهاي µM 7 وµM 11 متوقف مي كند. در حالي كه زيدووادين (AZT) يك نوكلئوزيد همراه با يك بازدارنده ترانس كريپتاز فقط برضد سلولهايي مانند T ليمفوسيت كه به طور عادي آلوده شده اند موثر است ولي برضد سلولهاي آلوده مزمن بي اثر است. جالب توجه است كه مشتقات فولرن برضد HIV مقاوم در برابر AZT موثرند. ظاهراً خيلي زود است در مورد درمان دقيق ايدز با مشتقات فولرنها تاريخي تعيين كرد ولي كوششها در اين زمينه ادامه دارد.
كلمات كليدي: مشتقات C60 – آنزيم پروتئاز – فولروئيد – زيدو وادين
مقدمه:
تاريخچه اي در مورد C60 و بيماري ايدز
مولكول C60 به يادمعمارآمريكايي طراح گنبد هايي با همين نام ساختار هندسي Buck Minester fulleren نامگذاري شد.مولكول C60 را ميتوان قفس بسته توخالي از اتمهاي كربن در نظر گرفت،كه بر روي سطح كروي شبيه توپ فوتبال، قرار گرفته اند. اولين مورد بررسي ثبت شده در مورد فولرنهابه سال 1970 بر مي گردد كه توسط Eigi osawa صورت گرفته و در مجله ژاپني منتشر شده است.سپس اين مطلب توسطEiji osawaوYoshidaدر كتابي راجع به تركيبات آروماتيك به زبان ژاپني توضيح داده شد. در سال 1980،Davidson مولكول C60 را به صورت تئوري مورد بررسي قرار داد. اين بررسي تا سال 1985 در هاله اي از ابهام و بصورت تئوري باقي ماند. از سال 1985 تا 1990 مطالعات روي قفسهاي كربني دنبال شد و اطلاعات بدست آمده دائماً در حال رشد بود و مطالعات وسيع و پايه اي در تمام جهات روي اين تركيبات تا به امروز
ادامه يافته است.هم اكنون مركزملي پژوهشهاي علمي كارهاي بيش از 30 آزمايشگاه راكه به دورنماي كلي اين بلورها و مولكولهاي جديدمربوط مي شود، هماهنگ مي نمايد. در هر حال تولد اين بخش جديد از پژوهش ، توليد سريع در سطح نيمه صنعتي مولكولهاي C60 و برخي از مشتقات آن فراهم كرده است و بيش از 12 شركت در جهان C60و مشتقات آن را به بازار عرضه مي كنند.و اين شركتهاي توليد كننده در انتظار گسترش فوق العاده درخواست C60 هستند.
هنوز تا حل اين مسئله توليد انبوه اين ماده خيلي مانده است.مهمتر آنكه امروزه قيمت يك گرم C60 حدود ده هزار دلار ! بسيار دور از دسترس است.
اماايدز !
بيماري ايدز اولين بار در سال 1981 توسط مركز كنترل و پيشگيري بيماري در ايالت متحده آمريكا (CDC) و در گروهي از مردان همجنس باز كشف شد.دانشمندان براين عقيده اند كه مركز بيماري ايدز از آفريقا بوده است. زيرا ويروس مولد اين بيماري در نوعي از ميمونهاي بومي آفريقا وجود داشته است.
(ويروس ايدز در ميمون)
چند سال پس از كشف اين بيماري به ترتيب ويروسهاي مولد اين بيماري 1-HIVو2-HIV شناسايي شدند و بالا خره در سال 1990 اين بيماري مهلك و پيچيده رسماً وجود خود را ابراز نمود.در حال حاضر ايدز به عنوان بيماري جديد دهه ي اخير شناخته شده و در فصل بيماري شناسي انسان هويت مستقل پيدا كرده است و تعداد مبتلايان به اين بيماري روز به روز بيشتر مي شود بطوريكه سازمان بهداشت جهاني پيش بيني كرده بود كه تا سال 2000 ميلادي حدود 40 ميليون
نفر در جهان به ويروس ايدز(HIV) آلوده باشند. هم اكنون ايدز به عنوان بزرگترين قاتل افراد جوان را بدست آورده است.شيوع و گسترش اين بيماري در جهان پژوهشگران علوم مختلف را برآن داشته تا روشي براي درمان اين بيماري بيابند.
زيدووادين(AZT) و C60
داروهاي ضد ويروس ايدز به صورت تركيبي مصرف مي شود. بطوريكه معمولاً سه نوع داروي مختلف از دست كم دو دسته مختلف از داروها بطور همزمان به بيمار تجويز مي شود. با تغيير شكل دادن ويروس HIV، برخي از نمونه هاي اين ويروس در مقابل داروها مقاوم مي شوند. بنابراين شانس كنترل HIV در صورت استفاده از چند دارو بيشتر خواهد بود.زيدو وادين(AZT) از آن جمله داروهايي است كه بيشتر به صورت تركيبي مصرف مي شود زيدووادين يك نوكلوئوزيد همراه با يك بازدارنده ترانسTranscriptas inhibitors از طريق بازداري از نسخه سازي ژني ويروس HIV و فقط بر ضد سلولهايي مانند Tليمفوسيت كه بطورعادي آلوده شده اندموثر است ولي برضد سلولهاي آلوده مزمن بي اثر است در حاليكه جالب توجه است كه مشتقات C60 برضد آن دسته از ويروسهاي HIV كه در برابرزيدووادين مقاوم هستند موثر مي باشند. مكانيزم عمل باك مينسترفولورن در اين مورد از طريق مسدود كردن قسمت فعال يك آنزيم ويروس بسيار مهم،يعني پروتئاز1-HIV مي باشد كه در ادامه مقاله به بررسي اين مكانيزم خواهيم پرداخت.
عملكردHIVP در فرد مبتلا
قبل از اينكه به بررسي برهمكنش بين C60 وپروتئاز 1-HIV بپردازيم لازم است آشنايي مختصري با عملكرد اين آنزيم در سيستم بدني فرد آلوده به ويروس HIV داشته باشيم. عليرغم تلاشهاي زيادي براي كسب موفقيت در معالجه بيماري ايدز ، تغييرات و دگرگوني سريع HIV انساني منجر به مقاومت اين ويروس در برابر روشهاي درماني مدرن شدو رواج استفاده از داروهايي با دز بالا را مهيا كرده است.
آنزيم پروتئاز HIV يك آنزيم بنيادي براي اين ويروس زيستي بشمار مي آيد. اين آنزيم شبيه
پروتئازهاي پستانداران همانند رنين مي باشد با اين تفاوت كه اين آنزيم مخصوص پروتئين هاي HIV است و نمي تواند با پروتئازهاي انساني واكنش عرضي ايجاد كند.
HIVP باعث تقسيم شدن پلي پروتئينهاي كوتاه شده و اين تقسيم شدن مستقيماً به عملكرد مهار كننده هاي ترانس كريپتاز كه ويروس HIV را از نسخه سازي از ژنهاي خود باز مي داردو حتي براي عملكرد خود مهار كننده هاي پروتيز اثر ميگذارد.
امروزه در بيمارستانها و مراكز درماني از بازدارنده هاي نوع پروتيز بعنوان داروهاي ضد ويروسي استفاده مي شود.اين داروها به آنزيم پروتناز كه نقش اساسي در جمع آوري ذرات ويروس تازه دارد مي چسپند.
بر همكنش HIVP با C60
در سال 1993، Wudl و همكارانش به اين نتيجه رسيدند كه فعاليت HIVP مي تواند توسط استفاده از مشتقات محلول در آب C60 باز داشته شود.درحقيقت مطالعات مدل مولكولي نشان مي دهد كه كره كربني C60 ميتواند اختصاصاً داخل حفره آنزيم شود و باعث افزايش قابل توجه اثرات متقابل داخل حفره شود. پژوهشگران با هدف بهتر كردن اثرات متقابل درون حفره اي مشتقاتي از C60 را با دو گروه آمونيومي سنتز كردند ولي با وجود اين آزمايش اين تركيبات هيچ فعاليت ضد HIV نشان نداد.C60 با جلوگيري از الحاق لايه هاي فرعي به قسمت كاتاليتيكي آنزيم، توانايي نفوذ به حفره آنزيمHIVP را داراست و مي تواند پس از نفوذ به داخل حفره به عنوان جاندار لاشخور ريشه اي در محل مذكور عمل نمايد.
فعاليت ضد C60 HIV
فعاليت سري جديد از فولرن هاي دو عاملي با رفتار انحلالي خود در مقابل ويروس بيماري ايدز مورد بررسي قرار گرفتند. باك مينستر فولرن يك مشتق حل پذير در آب بر ضد HIV-1و-2 HIV ‏،ويروسهايي كه باعث كاهش مصونيت بدن و در نتيجه ايدز مي شوند،ابداع شد.مطالعات آزمايشگاهي نشان داده است كه اين تركيبات
معمولا در گستره كم ميكرو مولار از خود فعاليت ضد HIV نشان مي دهند.
گروه فولرنها مخصوصا C60 شكل الكترو شيميايي جذاب و خواص فيزيكي مفيدي دارند بطوريكه مي توان از آنها در بسياري از رشته هاي مختلف بيولوژيكي بهره برداري كرد.C60 ابعاد و خواصي دارد كه مي تواند قسمت فعال يك آنزيم ويروس بسيار مهم يعني پروتئاز HIV-1را مسدود كند . مشتقات ديگر C60 در خواصي با گروه بزرگي از مواد معدني خوشه اي مشترك هستند و فعا ليت آنزيم HIV ديگري را متوقف مي كنند.
بنابراين پژوهشگران در يافته اندكه با ارتباط سه بخش مهم يعني شيمي فولرنها، بسط باز دارنده هاي پروتئاز HIV و طراحي داروهاي مناسب مي توانند فولرنهايي با عامليت گزينشي مناسب ابداع كنند.پروتئاز HIV-1به شكل يك استوانه دو طرف بازند و فقط با آمينو اسيدهاي آبدوست در يك خط قرار مي گيرنديك مولكولC60 و محل فعال پرو تئاز هردو شعاع يكساني دارند و آبدوست اند بنابراينC60به راحتي به داخل قسمت سر خورده و آن را مسدودميكند.
شكافتDNA سلول ميزبان HIV توسط فولرنها
خواص جالب تركيبات فولرن محركي براي سنتز انواع تركيبات فولرن براي اهداف گوناگون مي باشد. طبيعت اين تركيبات اميد فراواني را براي استفاده موفقيت آميز از اين تركيب را در بسياري از زمينه هاي مختلف بيولوژيكي و شيمي مواد را فراهم مي آورد. در سالهاي اخير بسياري از جزئيات زيستي جالب فولرن C60 و مشتثقات آن مورد تحقيق قرار گرفته است مانند شكافت نوري DNA، حفاظت عصبي و زايده اي .
ويروس HIV متعلق به گروه رترو ويروسهاست كه اين ويروسها با آلوده كردن سلول ماده ژنتيكي خود را با DNA سلول ميزبان تركيب نموده و باعث تغييراتي درDNA سلول آلوده مي كند. از آنجا كه برخي از مشتقات محلول درآب مي توانند غلظت گونه هاي اكسيژن واكنش پذير (ROS) را كاهش دهند لذا اگر فولرن در معرض نور قرار بگيرد مي تواند با بهره كوانتومي بالا باعث توليد اكسيژن يكتايي شود كه اين فعاليت مي تواند همزمان با انتقال مستقيم
الكترون از تراز برانگيخته فولرن و تراز پايه DNA در شكافت DNA مورد استفاده قرار گيرد. تحقيقات پژوهشگران براي كشف مكانيزم عمل اين گسست ادامه دارد .
اثرات موقعيت افزايش گروههاي جانبي به هسته C60 و افزايش حلقوي آزو متان
تحقيق درباره اثرات موقعيت افزايش گروههاي جانبي به هسته C60 براين موضوع دلالت دارد كه فقط ايزومرهاي 2-ترانس فعاليت رضايت بخشي دارند. افزايش دو گروه از استخلافهاي متقارن به كره C60 ميتواند منجر به توليد ايزومرهاي جهت دار زيادي شود كه جداسازي اين ايزومرها متحمل زحمات فراواني است. بعلاوه اينكه تمام ايزومرهاي توليد شده داراي مقادير يكساني نيستند. تمام اين ايزومرها توسط تكنيك اسپكتروسكوپيك توصيف و به كمك كروماتو گرافي ژل سيليكا تخليص مي شوند.
شكل و واكنش(1) تركيباتي را كه بوسيله افزايش حلقوي مشهور آزو متان كه منجر به توليد C60 ميشود را نشان مي دهد. براي بدست آوردن محصول 1-افزايشي، يك اكي والان از آمينو اسيد مورد نياز بود در صورتي كه براي بدست آوردن سري محصولات 2-افزايشي دو اكي والان از آمينو اسيد مورد استفاده قرار گرفته است .
شكل (1)
واكنش (1-1)
تمام تركيبات شكل و واكنش (1) در سلولهاي ليمفوسيتي كشت شده در آزمايشگاه كه با ويروسHIV آلوده شده بودند مورد ارزيابي و آزمايش قرار گرفتند و اين نتيجه حاصل شد كه تمام اين تركيبات در برابر ويروسHIV-2 غير فعال هستند اما فعاليت متفاوتي در مقابل ويروسHIV-1 نشان ميدهند و نتيجه كلي اينكه هيچ يك از مشتقات تك عاملي و دو عاملي شكل و واكنش (1) در مقايسه با نمكهاي چهار تايي متناظر نيتروژن پيروليدين فعاليت رضايت بخشي در مقابل ابن ويروسها نشان نمي دهند. در صورتي كه نمكهاي چهار تايي نيتروژن پيروليدين در غلظت كم ميكرو مولار (0.4-2.6µM) نقش بازدارندگي خوبي را ايفا ميكند.
آزمايشهاي دقيق فعاليتهاي بيولوژيكي بسياري از تركيبات فعال نشان مي دهد كه موقعيت گروه عاملي نقش مهمي را در فعاليت تركيبات مشتقات C60 ايفا مي كند و ايزومرهاي 2- ترانس بسيار قوي تري از ايزومرهاي متناظر 3- ترانس ،4-ترانس و ايزومرهاي استوايي هستند. مطالعه بر روي مشتقات 2- ترانس نشان داده است كه اين تركيبات در گستره ميكرو مولار كمتر از چهار فعاليت ضد ويروسي قابل توجهي از خود نشان ميدهند در صورتي كه در شرايط مشابه ايزومرهاي استوايي هيچ فعاليتي ندارند.
حلاليت C60 در آب
شيمي و ساختار فيزيكي C60 با شكل كروي خود نماينده بيشتر خصوصيات فولرنهاست. مشكل اصلي C60 عدم حلاليت كامل آن در آب است كه باعث محدوديت استفاده از آن در مطالعات دارو شناسي
مي شود.در دهه اخير تلاشهاي زيادي براي حل اين مشكل صورت گرفته است و برخي از مشتقات عاملي C60 به عنوان عامل ضد HIV با نتايج رضايت بخش مورد مطالعه قرا ر گرفته است. بطوريكه با افزودن استخلافهايي با قابليت انحلاليت بيشتر خاصيت ضد ويروسي اين مولكول تقويت مي شود .
ظاهر منفي اين مولكولها براي استفاده در شيمي دارويي مانند فقدان حلاليت در حلالهاي قطبي مي تواند توسط راه حلهاي شيميايي حل شود. مطالعات محاسباتي بر روي حلاليت C60 در 75 حلال آلي نشان از پيشرفتهاي كمي نسبت حلاليت ساختاري دادند .و روشهاي مختلفي بطور وسيعي براي غلبه بر اين مشكلات ابداع شدند فو لرنها مي توانند در CalixarenesوCyclodextrins بدام انداخته شوند و همچنين مي توانند با PVP در كلرو فرمها حل شوند.
روانترين گفتار در اين مورد بر اين مبنا است كه اصلاحات اين مولكول كروي منجر به توليد مشتقات C60 متنوعي شد كه داراي خصوصيات فيزيكي و شيميايي متفاوتي بودند و بهترين راندمان را Hirsch و همكارانش بدست آوردند.آنها توانستند مشتقاتي از C60 را با گروههاي كربوكسيليك توليد كنند كه بيشترين ميزان انحلاليت در آب را دارا بود .(شكل2)
(34Mg.Ml-1at PH 7.4)
شكل (2)
فولروئيد و دي فولروئيد مشتقات افسانه اي C60
پژوهشگران با اضافه كردن يك استخلاف دي فنيل ديازو متان به C60 مولكول فو لرن ديگري را سنتز كردند و آنرا (( فولروييد)) نا ميدند. اين تركيب با PHبرابر 7 در آب انحلال پذير است. فولروييد استخلافي با پروتئازHIV به گونه اي پيوند مي خور دكه توپ فولرن در قسمت فعال آنزيم استوانه قرار گرفته و گروههاي سوكسينات
بار دار به داخل محلول نفوذ مي كنند. آزمايشهاي ديگر نشان مي دهد كه فو لروييد با غلظت 3تا 5µMبه سرعت فعا ليت پروتئاز را متوقف مي كند. پژوهشگران همچنين دريافته اندكه دي فولروييد توليد مثل ويروسها را در سلولهاي سيستم ايمني آلوده بهHIV كه به طور عادي و مزمن وجود دار د با غلظتهايµM 7و 11µM متوقف مي كند.
نتيجه
تحقيقات بر روي تركيبات و مشتقات C60 به صورت گسترده اي در حال انجام است و اين به علت راندمان بالاي توليد C60 نسبت به باقي فولرنهاست. با توجه به وسعت مطالعات انجام شده اميد مي رود در آينده اين تركيبات شاخه جديدي در علم شيمي بوجود بياورندو از لحاظ صنعتي و تحقيقاتي ارمغانهاي جديدي به دستاوردهاي بشر اضافه كند. ظاهراً خيلي زود است
در مورد درمان دقيق ايدز با مشتقات فولرنها تاريخي تعيين كرد ولي كوششها در اين زمينه ادامه دارد.
منابع :
1-N. Tagmatarchis and M. Prato. Synlett 6 (2003), p. 768
2-Wilson, S. R. In The Fullerene Handbook; Kadish, K., Ruoff, R., Eds.; Wiley: New York, 2000; p 437
3-G. Marcorin, T. Da Ros, S. Castellano, G. Stefancich, I. Borin, S. Miertus and M. Prato. Org. Lett. 2 (2000), p. 3955
4-K. Bingel. Chem. Ber. 126 (1993), p. 1957.
سايتهاي اينترنتي :
www.rose-net.co.ir/iaudl/ardebilbranch
www.sciencedirect.com
www.irandoc.ac.ir

فایل : 13 صفحه

فرمت : Word