مقاله فارسی در مورد UPS در ديابت و مرض چاقي

واحد گرگان
UPS در ديابت و مرض چاقي
استاد :
آقاي بهزاد ميلاني
دانشجو:
سيداحمد ميربهبهاني
«هوالمحبوب»
زيست شيمي BMC
مرور- UPS در ديابت و مرض چاقي
چكيده- نوع دوم ديابت توس طكاستي‌ها هم در علامت‌دهي انسولين و هم ترشح انسولين به وجود مي‌آيد. در ميان نقش سيستم متغير موجود (UPS) در پيدايش بيماري نوع دوم ديابت بسياري از مسائل هنوز كشف نشده‌اند، مثال‌هاي كم موجود در مكتوبات در حال افزايش هستند و هدفهايي براي توسعه دارو پيشنهاد مي‌كنند. مطالعات نشان مي‌دهد كه مقاومت انسولين مي‌تواند توسط تحريك كمي از ملكول‌هاي مهم در سير علامت ‌دهي انسولين القاء شود، به ويژه انسولين گيرندة لايه پروتئيني و (Akt)AKT1.
علاوه بر آن، يك نقص در ترشح انسولين مي‌تواند با توجه به تنزل غيرمستقيم UPS از 1RS2 در سلول‌هاي لوزالمعده اتفاق افتد. همچنين UPS ظاهر مي‌شود تا در پيوند تنظيم چربي در توليد چربي و پي توسط جگر شامل شود و مي‌تواند بر افزايش مرض چاقي تأثيرگذار باشد. ديگر مكانيسم‌هاي ممكن براي عيوب غالب در علامت‌دهي انسولين و ترشح آن باقي مانده تا كشف شود، كه شامل نقش فراگير گيرندة انسولين دروني و انسولين در رفت و آمد است.
سير پروتئين درگير در بيماري
مقدمه:
شيوع جهاني ديابت (معمولا به عنوان يك بيماري مي‌شود) با سرعتي همچون يك بيماري اپيدمي و همه‌گير در حال افزايش است. اين در ابتدا مربوط به تغييرات سبك زندگي است كه منجر به چاقي مي‌شود كه يك عامل بزرگ خطر براي ديابت است. در جامعه‌هاي پيشرفته يا در حال توسعه، مردم داراي تحرك بسيار كمي هستند بنابراين كالري كمتري را مصرف مي‌كنند. همچنين آنها از رژيم غذايي با كالري زياد استفاده مي‌كنند، در نتيجه در يك شبكه مثبت از تعادل كالري در بدن
ذخيره مي‌شود و چاقي را به وجود مي‌آورد (مرور در [1,2]. ديابت يك بي‌نظمي متابوليك است، ابتدا به صورت سطوح گلوكز در چرخه خون بالا آشكار مي‌شود. سطوح گلوكز خون به طور نرمال در طي يك ميزان محكم از 6/3-0/6 () ذكر شده است. بالا آمدن گلوكز خون، بعد از يك وعده صرف غذا، انسولين از سلول‌هاي جزاير لانگرهانس در لوزالمعده رهاسازي مي‌كند. چرخه انسولين دو تأثير اصلي دارد. يكي محرك گلوكز بالا در ميان سلول‌ها توسط تشويق به كارگيري از يك انتقال دهندة گلوكز ويژه (GLUT4) GTR4، توسط كيسه‌هاي كوچك درون ياخته‌اي به اعضاي پلاسما است ]3[. GTR4 ابتدا در اسكلت ماهيچه و بافت چربي بروز مي‌كنند ]4[. ماهيچه‌هاي اسكلتي براي شركت گلوكز محرك انسولين بعد از صرف غذا با توجه به ميزان زيادي آن محاسبه مي‌شود. تأثير اصلي ديگر انسولين توقف گلوكز توليد شده در كبد است. توليد گلوكز توسط كبد براي نگهداري سطوح گلوكز خون در حالت پايدار حياتي است و توسط تجزية ذخيرة گليكوژن اتفاق مي‌افتد. همچنين گلوكز مي‌تواند توسط كبد از طريق تركيب denovo از اسيدهاي آمينه و گليسيرين توليد شده توسط تجزيه ذخاير پروتئيني در ماهيچه‌هاي اسكلتي و ذخاير چربي در بافت چربي توليد شود (مروز در ]45[. اگر چه ديابت بهترين تشخيص به عنوان يك بي‌نظمي از سطح گلوكز است، بيماري از ديگر متابوليزم‌هاي نابهنجار پيوسته هستند. انسولين يك هورمون آنابوليك و محرك پيوندي پروتئيني و چربي‌سازي و مانع تنزل پروتئين و چربي كافتي (تجزيه چربي) در بافت‌هاي مشخص است. بنابراين، ديابت نه تنها توسط بالا رفتن گلوكز خون بلكه همچنين توسط بالا رفتن سطوح چرخه اسيدهاي آمينه و اسيدهاي چربي مشخص مي‌شود (مرور در ]8-6[.
طبقه‌بندي ديابت‌ها- بيشتر حالت‌هاي ديابت به يك يا دو مقوله ختم مي‌شود كه در علت‌هايشان و بيماري‌زائي آنها بسيار مشخص هستند ]9[. نوع اول ديابت كه براي تقريبا %10 از موارد در بيشتر جمعيت است گرايش به تخريب مصون‌سازي از انسولين توليدي سلول‌هاي در جزاير لانگرهانس لوزالمعده دارد، ديابت در بيمارستان مشهود است و بيماران براي جايگزين درمان احتياج به
انسولين دارند. اگر چه معمولا در جوانان بيشتر است (بنابراين ديابت نوجوانان خوانده مي‌شود) همچنين نوع اول ديابت مي‌تواند در بزرگسالان نيز رخ دهد. نوع دوم ديابت براي اكثر موارد باقي مانده ديابت به حساب مي‌آيد. در كل، اين نوع از ديابت از دو نقص همزمان پديدار مي‌شود، مقاومت انسولين كه با توجه به كاستي در علامت‌دهي انسولين در بافت موردنظر به وجود مي‌آيد، و يك نقص نسبي در انتشار انسولين لوزالمعده دومين كاستي به حساب مي‌آيد. احتياجي كه براي يك كمبود در پخش انسولين است در افراد چاقي كه داراي مقاومت انسولين هستند مشخص مي‌شود. اين بيماري‌ها سبب پيشرفت ديابت نمي‌شود زيرا آنها توانايي پخش انسولين در سطوح بسيار بالا را توسط افزايش درهمي سلول دارا هستند. معمولا چاقي سبب مقاومت انسولين مي‌شود، چاقي در سطح جهان اپيدمي (همه‌گير) شده است و يك اپيدمي ملازم با آن ديابت نوع دوم است كه توليد مي‌كند. اكنون چربي به عنوان عوامل ترشح خوشي است و بعضي از اين‌ها (مانند: ليپتين، چربي برجايشي، مقاوم) مي‌توانند حساسيت انسولين را تعديل كنند، بنابراين؛ توليد دگرگوني‌هايي از اين عوامل در چاقي مي‌تواند عامل معرفي براي ديابت باشد (مرور در ]10[. ديگر نمونه‌هاي كميابي از ديابت موجود است. براي مثال: تغيير ناگهاني در گيرنده انسولين مي‌تواند به مقاومت شديد انسولين و عيوب بيمارستاني مانند خوره منتهي شود ]11[. تغيير ناگهاني در DNA همچنين با ديابت ارتباط دارد ]12[. علاوه بر آن، داروهاي حقيقي مي‌تواند بر ازدياد قند خون و يا ديابت تشديد شدة موجود همچون شكل نهفته از اين ديابت غالب آيند.
مكانيسم علامت‌دهي انسولين
چرخه انسولين تأثيراتش را توسط منع كردن گيرندة انسولين بر بافت‌هاي مشخص نشان مي‌دهد، با توجه به فعاليت از مسيرهاي علامت‌دهي متعدد اين اتفاق مي‌افتد (شكل 1) مرور در ]13[. گيرنده انسولين يك عضو گيرنده كليه است و مانع گرفتن انسولين در اين گيرنده با توجه به تغييرات ساختاري مي‌شود كه فعاليت‌هايي در سطح پلاسماي سلول به وجود مي‌آورد ]14[. اين نتايج هم
در درخشندگي خودكار گيرنده و هم درخشندگي ديگر مولكلو‌ل‌هاي پروتئيني وجود دارد. لايه‌هاي كناري گيرندة انسولين اعضاي اشكال فرعي گيرنده انسولين (IRS) هستند (مرور در ]15[. اين اعضاي خانوادة IRS در اهميت نسبي‌شان در سلول‌هاي متفاوت و بافت‌ها متغير هستند و بنابراين مي‌توانند اعمال خاصي از انسولين را تدبير كنند. درخشندگي پروتئين‌هاي IRS بر مقاومت تيروزين بر استخدام ملكول‌هاي علامت‌دهي در اين پروتئين‌ها نتيجه مي‌دهد. اين به كارگيري معمولا توسط موانع درخشندگي شكل عمده‌اي مانند (Src همولوژي 2) قلمروها به ميان مي‌آيد و كليدي همچون علامت‌دهي ملكولي، كيناز PI3 است. به كارگيري كيناز PI3 به IRS1 (IRS-1) در درخشندگي اعضا نتيجه مي‌دهد ]16[، كه منتهي به بكارگيري اعضا و فعاليت علامت‌هاي پايين كيناز (AKt)AKT1 است. در عوض، كيناز AKT، در درخشندگي ديگر پروتئين‌ها مشخص كننده‌هايي است كه بسيار ناشناخته هستند.
به هر حال، چندين نشانة پايين از فعاليت AKT1 شامل [17] (Mtor) FRAP و [18]GSK است كه منتهي به تحريك پروتئين ]19[ و پخش گليكوژن به ترتيب مي‌شود. سرانجام، اين تغييرات در تأثيرات متابوليك از انسولين همانطور كه در بالا توضيح داده شد، نتيجه داده است. در پرورش سلول، به طور با اهميتي در طي پيشرفت جنيني، انسولين يك فاكتور رشد است. تحريك تكثير سلولي توسط انسولين از ميان فعاليت راه كيناز Ras-Raf-MAP غيرمستقيم است ]23-20[. فعاليت اين راه‌ها با توجه به توانايي محرك انسولين IRS1 به منع پروتئين (Grb2) GRB2 در ازدياد سلول‌ها اتفاق مي‌افتد. در عوض، اين فعاليت‌ها، عامل (Sos) SOS در ژن نئوكلوتايد را تغيير مي‌دهد، با توجه به فعاليت‌هايي از مسير علامت‌دهي كيناز Ras-Raf-MAP منتهي مي‌شود ]20-23[.
مكانيسم انتشار انسولين – انتشار انسولين به سختي توسط سطوحي از چرخة گلوكز كنترل مي‌شود و به سطوح كمتري از اسيدهاي آمينه ختم مي‌شود (شكل 2) (مرور در ]24، 25[. توانايي سلول‌هاي لوزالمعده در عملكردي به عنوان يك گيرندة گلوكز است كه بسيار زياد به اصطلاح
ايزوفورم‌هاي مخصوص از گيرنده‌هاي گلوكز و گليكوژن در اين سلول‌ها مرتبط است. سلول‌هاي ايزوفورم GTR2 از انتقال دهندة گلوكز را بيان مي‌كند كه يك km براي انتقال گلوكز از 20-15 دارد. بنابراين، جريان گلوكز در اين سلول‌ها به چرخة متمركز گلوكز بستگي دارد. علاوه بر آن، گليكوكيناز سلول يك km تقريبا 8 دارد كه همچنين اجازة تكثيري از گلوكز – 6 – فسفات به سطوح گلوكز محدود مرتبط مي‌شود. بنابراين، سطوح بالاي گلوكز بيشتر گلوكز – 6- فسفات را تكثير مي‌كند كه، از ميان گليكوسيس و اكسيدفسفات، به توليد ATP از ADP منتهي مي‌شود. اين سرعت افزايش درون ياخته‌اي از ATP به ADP در منع يك ATP حساس مجراي به غير متعادل كردن اعضاي پلاسما منتهي مي‌شود كه يك ولتاژ مرتبط به مجراي در سيتوسيس بيروني از دانه‌هاي ترشحي شامل انسولين و آزادسازي انسولين در اين چرخه را نتيجه مي‌دهد. همچنين متابوليسم ميتوچاندريال چندين متابوليسم ديگر را تكثير مي‌كند كه توانايي تحريك ترشح انسولين ماوراي تأثيرات نئوكتايدهاي آدنين (نوعي باز پورين بفرمول ) نشان مي‌دهد. همچنين ازدياد قند خون مزمن حركت ژن‌هاي انسولين را فعال مي‌كند در نتيجه در de novo تركيب و پيوندي از انسولين به وجود مي‌آيد.
*حضور هميشگي و استحكام انسولين*- مكانيسم‌هاي ملكولي كه نتيجه آنها در سلول‌ها مقاوم شدن در برابر انسولين است تنها شروعشان در معني‌دار شدن آنها است ]26[. در پرورش سلول، مقاومت مي‌تواند با توجه به تكرار كمي از گيرندة انسولين اتفاق افتد. در بيماران ديابتي، تعداد كمي از تحقيقات نشان مي‌دهد كه تعداد گيرنده‌ها در نوارهاي عايق‌بندي شده از ماهيچه‌هاي اسكلتي شكم (بطني) كاهش يافته است، اما در قسمت‌هاي عايق شده در بافت‌برداري از كبد نرمال بودند ]28[. بيشتر مشاهدات ما از كمبود فعايت درگيرندة كيناز در اين نمونه‌ها، توسط درجه‌اي از محرك انسولين تيروزين از گيرنده و IRS1 اندازه‌گيري مي‌شد ]28 و 27[. بيشترين مقاومت انسولين با توجه به استحكام در ملكول‌هاي پاييني منفرد از گيرنده ظاهر مي‌شود. براي مثال، در مراحل مقاومت انسولين، IRS1 مي‌تواند در استحكام سراين (Serine) تابيده شود ]29[ مرور در
]30[. اين تابندگي سراين با كاهش محرك انسولين تيروزين از IRS1 مرتبط است و در توانايي اين پروتئين براي تعادل علامت‌دهي‌ها كاهش صورت مي‌گيرد. با توجه به آن، فعاليت IRS مي‌تواند همچنين توسط تنزيل درجه صورت گيرد. در خطوط سلولي متفاوت، (براي مثال ، MEF و ، هم IRS1 و هم IRS2 (IRS-2) مي‌توانند در همه جا حضور پيدا كنند و توسط اشكال مختلف كاهش يابند. اين حضور همه جانبه توسط اشكال SOCS1 و SOCS3 غيرمستقيم مي‌شوند، كه نقشي به عنوان فاكتورهاي شناسايي لايه‌ها در مسدود كردن زير مجموعة RING از اشكال گوناگون دارد. علاوه بر بيانات گفته شده، اين تنزيل درجة محرك‌هاي گوناگون از IRS1 و IRS2 در سلول‌ها و جستجوگر كبد پرورش يابند ]33[. اشكال SOCS3 و SOCS1 با زيرگروه (VHL) از RING نشان داده مي‌شوند و توسط سيتوكيناز تحريك مي‌شوند ]34[. چنين استنباط‌هايي توسط عوامل فتنه‌انگيز به ويژه در تعداد بسيار زيادي از مشاهدات اخير جلب توجه كرده است، پيشنهادي است كه ديابت و مرض چاقي مراحل پيش- مهيج هستند و ظاهر شدن ورم (آماس) يك نقش مهمي در غيرمستقيم نشان دادن مقاومت در برابر انسولين است (مرور در ]35[). ديگر تحقيقات همچنين يك نقشي براي تعادل سطوح IRS در نشان دادن مقاومت انسولين دارد. براي مثال، اكسيد نيتريك (NO) در نشان دادن مقاومت انسولين به كار برده شد، براي مثال Inos بيهوش كرد موش‌هايي كه به انسولين حساسيت بيشتري داشتند و بيشتر مقاومت انسولين در موش‌هاي مبتلا به مرض چاقي بود تا موش‌هاي وحشي ]36[.
يك مكانيسم ممكن براي اين تأثيرات توسط قياسي از تنزيل درجة IRS1 مشخص شده است و توسط iNOS و NO در سلول‌هاي ماهيچه‌اي پيشرفت مشخص مي‌گردد ]37[. علاوه بر آن، ديگر سلول‌ها، مدل‌هايي از مقاومت انسولين را رشد مي‌دهند مانند فشار تجزيه يا افشاي مزمن در انسولين يا IGF1 (IGF-1) به تنزيل درجة سلول‌ها از IRS2 در نشان داده شده است ]32[. تنزيل درجة IRS1 همچنين در انسولين مزمن اتفاق مي‌افتد و سلول‌هاي CHO نشان مي‌دهد كه گيرندة انسولين يا IRS1 اظهار مي‌كند ]31[. مكانيسم‌هاي حقيقي و سيستم‌هاي
پروتئولوتيك براي تنزيل درجة اشكال IRS در موقعيت‌هاي ناشناس باقي مانده مسئول هستند. با اين وجود، اين واضح است كه تنزيل درجة اشكال IRS مي‌تواند عاملي در توسعة مقاومت انسولين باشد. علاوه بر آن، اطلاعات اخير پيشنهاد مي‌دهد كه مقاومت همچنين مي‌تواند بيشتر در سطح AKT1 با توجه به از دست دادن فعاليت علامت‌دهي ملكول‌ها وجود داشته باشد. براي مثال، تحريك هاي چربي‌دار توسط سيتروزين به همه‌گير تبديل مي‌شود و AKT1 را از دست مي‌دهد. با توجه به اين، AKT1 همديگر نشان مي‌دهد كه فعاليت 6 مرتبط است و به عنوان يك همه‌گير توسط يك مانع مسدود مي‌شود ]38[. سرانجام، به عنوان قسمت‌هايي از مسير علامت‌دهي بهتر تعريف مي‌شود، نقش‌هاي جديدي براي همه‌گير شدن مشخص شده است. معمولا انسولين بيان كنندة توليد گلوكز هپاتيك است و يك ويژگي كليدي از مقاومت انسولين نوع دوم ديابت سبب افزايش گلوكز خارج از كبد توسط ژن‌هاي گليكون است. انسولين اين اثر را توسط بيان انتقال فعاليت از آنزيم‌هاي كدگذاري شدة ژن‌ها در مسير گليكوژن نشان داده مي‌شود. يافته‌هاي اخير نشان مي‌دهد كه محرك‌هاي انسولين يكي از اين فعاليتهاي رونويسي، TORC2، است و اين فسفوريت‌ها به يكي شدنشان و نشاني براي تنزيل درجه توسط اشكال مختلف COP1 منتهي مي‌شوند ]39[. يكي ديگر از مكانيسم‌هاي ممكن براي شكل‌دهي علامت‌هاي انسولين از ميان عبور و مرور گيرنده‌هاي انسولين است. مانند ديگر اعضاي گيرنده‌ها، نتايج مسدود شده در گيرندة دروني همچنين مي‌تواند در اعضاي پلاسما دوباره ظاهر شود يا ليزين‌ها براي تنزيل درجه نشان داده شوند. در طي اين رفت و آمد از ميان سلول‌ها در پايانه‌ها، گيرنده فعال باقي مي‌ماند ]40[، و همچنين افزايش مي‌يابد يا سرعت بيشتر عبور و مرور مي‌تواند در تقيل علامت‌دهي‌ها نتيجه دهد. در مجراهاي سلولي، همچون Hela و 293HEK، بسياري از گيرنده‌هاي تيروزين كيناز همه‌گير شدن محرك‌ها نشان داده شده است و چنين همه‌گيري به وضوح در پايين آوردن چرخه‌هاي گيرنده شامل مي‌شود كه توسط تحريك عبور و مرور گيرنده از اعضاي پلاسما به ليزوسام است (مرور در ]41[). به درستي، مداخله با درجه پايين از گيرنده (در سلول‌ها با شكل‌هاي
متغير از گيرنده اتفاق مي‌افتد) يا اشكال همه‌گير (براي جلوگيري از تداخل‌شان) در افزايش سطوح گيرنده نتيجه مي‌دهد. در حالتي از EGF ]43،42[ يا HGF ]44[ مي‌تواند به انتقال سلول‌ها منتهي شود. اگر چه گيرنده‌هاي دوگانه مانند EGF، PDGF و گيرنده‌هاي HGF به عنوان يك گونة همه جا شناخته شده‌اند، اما انسولين يا گيرنده‌هاي IGF1 تحت شرايط پرورش سلولي مشابه رخ مي‌دهند و ستيزه‌گرانه با مشاهداتي براي اين گيرنده‌هاي بسيار مشابه باقي مي‌ماند ]45،46[. اگر چه اين از يك نقش براي هماهنگي در ترتيب پاييني از گيرنده انسولين مانع ايجاد نمي‌كند، بنابراين ديگر اشكالي كه گيرندة پروتئين نيستند همچنين به عنوان قسمتي از مراحل رفت و آمد به حساب مي‌آيند. براي مثال CBLB (cb1-b) يك واحد پروتئيني است كه چندين گيرندة واحد را در طي تحريك و از دست دادن توانايي پروتئيني داراست كه سبب افزايش علامت‌دهي مي‌شود ]47،44،42[ (مرور در ]48[. تشخيص ناكارآئي موش در CBLB ايزوفورم‌ها نشان مي‌دهد كه اين موش‌ها توسط رژيم چاقي و مقاومت انسولين حمايت مي‌شدند ]49[. بنابراين، اين از دست دادن فعاليت CBLB مي‌تواند گيرندة انسولين و يا افزايش در علامت‌دهي را تثبيت كند؛ به هر حال، اين هم اكنون به وضوح تشخيص داده مي‌شود.
*همه جايي و انتشار انسولين*- بر خلاف نقش همه جايي در عملكرد انسولين، نقش UPS در انتشار انسولين كمتر قابل تعريف است. موانع بعضي متغيرها مي‌توانند واقعا محرك گلوكز زيادي را در انسولين آزاد كند. ]50[، اما تاثير متضادي در سلول يك موش دارد ]51[. جمع‌آوري پروتئين‌هاي واحد، با شواهدي از فعاليت پروتوسام مرتبط است، در پرورش سلول‌هاي و جزاير لانگرهانس توضيح داده شده است ]52[، و در لوزالمعده موش‌هاي ديابتي مشاهده شده است ]53[، اما آيا اين علت و يا نتيجه‌اي از صدمة به سلول‌هاي باقيماندة ناشناس است. تعداد كمي از زيرلايه‌هاي ويژه مشخص شده‌اند. سطوح حساس ATP از مجراي ]54[ و ولتاژ مرتبط با مجراي ]51[ مي‌توانند توسط UPS مرتب شوند. يك زير لاية فريبنده IRS2 است كه براي بقاي سلول موردنياز است و در سلول (INS1) ماوراي انتشار مزمن ازدياد قند خون
يا IGF1 را تنزيل مي‌دهد. محرك‌هاي ازدياد قند خون، تابندگي از IRS2 بر سرين و تئورنين نشان مي‌دهند كه پروتئين مقصود براي تنزيل توسط پروتوسام به عنوان سدي براي اين كم كردن درجه به كار مي‌رود ]55[. اگر SOCS1 يا SOCS3 در تمامي نقاط از IRS2 وجود داشته باشند، در اين سلول‌ها ناشناخته باقي مي‌مانند. بنابراين، ازدياد قند مزمن مي‌تواند اين مكانيسم را براي كاهش IRS2 و القاي سلول به كار برد. اخيرا، پروتئين TNAP3 (A20) براي تحريك در جزاير لانگرهانس نشان داده مي‌شوند و از اين سلولها در برابر مرگ حمايت مي‌كنند]56[.
TNAP3 داراي نقش دوگانة پروتئيني است كه شامل همه جا بودن و فعاليت‌هاي همه‌گير است، اگر چه مكانيسم واقعي از عملكرد اين پروتئين‌ در اين موقعيت ناشناس است.
*فعاليت‌هاي زيستي و همه‌گير (يكتا) از انسولين*- در بخش‌هاي قبل طي، مجراي پروتئين شامل در بيماري، نقش يكتايي در عوامل شكل‌دهي كه مي‌توانستند علل ديابت باشند بحث شده بود. همچنين همه جا گير بودن نقش‌هاي متفاوت در تعادل اعمال انسولين نشان داده شد. در اواخر بحث، انسولين به جاي تحريك گلوكز بالا و موانع گليكوژن نقش دارد. انسولين ليپوجنسيوس را در چربي، همچنين كبد، توسط فعاليت كربوكسيل‌هاي ()، سرعت محدود آنزيم در اسيد چربي‌دار را تحريك مي‌كند ]57[. فوق سرعت، چربي‌سازي ممنوع شده است و كربوكسيل‌ها نشان داده مي‌شوند كه توسط تنزيل در بافت چربي غيرفعال مي‌شوند. به هر حال، سطوح پروتئين كيناز مصنوعي مرتبط با پروتئين يكتاي COP1 است، بنابراين سبب تحريك يكتا و تنزيل درجة استيل مي‌شود ]58[.
موش تحت آزمايش TRIB3 در بافت چربي توسط رژيم غذايي چاقي حمايت مي‌شد. چربي به طور نرمال در خون انتقال مي‌يابد و به عنوان تري‌گليسريدها و بسته‌هاي پروتئين به اجزاي ليپوپروتئين تبديل مي‌شود. تركيبي از اين پروتئين‌ها، جزء اصلي از ذرات است كه سطوح ذرات پروتئيني و چرخة چربي در خون را تعيين مي‌كنند. آپروپروتئين B48 (apoB48) يك پروتئين اصلي در جزئيات LDL و VLDL است كه اشكالي از چرخة اصلي از ليپيد در خون هستند. مانند
بيشتر پروتئين‌هاي ناشناخته، apoB48 به حفرة سلولي از ER در ادامة تركيبات وارد مي‌شود. به هر حال، در كبد انسان سلول‌هاي HepG2 يك بخش مشخصي از apoB48 پيوندي است كه از حفرة سلولي ER خارج مي‌شود تا توسط ER مرتبط با مسيرهاي تنزيلع درجه‌اش كم شود ]59[. اين مجرا شامل يك پروتئين استخراج شده و تنزيل درجه داده شده توسط پروتوسام است. با توجه به اين، ارائه سلول‌ها به موانع پروتوسام مي‌توانند از apoB48 تنزيل درجه داده شوند كه اين در نتيجة افزايش در قسمتهايي از ليپوپروتئين كه شامل آن است به وجود مي‌آيد. اسيدهاي چربي امگا- 3 در رژيم غذايي با سطوح پاييني از VLDL شناخته مي‌شوند و در تشريح روده‌هاي موش با توجه به توانايي اين اسيد چربي براي تحريك apoB48 ظاهر مي‌شود ]60[. انسولين به خوبي براي آنابوليك در ماهيچة اسكلتي توسط تحريك پيوندهاي پروتئيني و منع تنزيل درجه دادن پروتئين‌ها شناخته مي‌شود. تنزيل پروتئين در ماهيچة اسكلتي مربوط به UPS است. مكانيسم تنظيمي سلول واقعا بهترين توصيف براي IGF1 است، اما اين مكانيسم‌ها احتمال براي به كارگيري انسولين به عنوان مسيرهاي علامت‌دهي را دارا هستند و اين پروتئين‌ها بسيار مشابه‌اند. IGF1 فعال مي‌كند AKT1 را كه به فعاليت FRAP منتهي مي‌شود، ترجمة عوامل آغازين IF4B و KS6B1 كيناز در تحريك پيوندهاي پروتئيني نتيجه مي‌دهند ]17[. به طور همزمان، فعاليت AKT1 به درخشندگي اعضايي از عوامل توصيف Foxo منتهي مي‌شود كه در محروميتشان از هسته نتيجه مي‌دهد ]61[. عوامل توصيف foxo مستقر شده در هسته به طور نرمال در توصيف دو واحد پروتئيني مهم يعني TRI63 (MuRF1) و FBX32 (آتروژين-1، MafBX) فعاليت دارد. در ماهيچه‌هاي اسكلت، افزايش بيان از اين شريان‌ها ارتباط تنگاتنگي با پروتئين كاتابوليسم دارد و فعاليت‌هاي ژن‌هاي كدبندي شده براي اين پروتئين‌ها در موش منتهي به نقص ماهيچه‌ها مي‌شود ]62[. بنابراين، رشد عامل محرك سيتي و سليس از عوامل Foxo كه تنزل درجه پروتئين را از بين مي‌برند، نگاهداري مي‌كند. بيانات اضافي از اجزاي واحد پروتوسام در پروتئين‌هاي ماهيچه در مراحل كاتابوليك مشاهده مي‌شوند ]63-66[ اما نه در تمامي موقعيت‌ها
مشاهده نمي‌شود. اين احتمالا با توجه به بيانات پروتئين هنگامي كه مراحل هدر رفته شروع مي‌شود و ممكن نيست در مراحل اوليه يا اخير از مريضي وجود داشته باشد ]67[. بعضي از اثرات بالاي انسولين ممكن است به تعاملات بين IDE، يك آنزيمي كه مي‌تواند تنزيل درجه در انسولين دهد، و پروتوسام مرتبط باشد ]68[.
*حضور دائمي و پروتئين‌هاي دائمي و نوع اول ديابت*- به عنوان اولين توصيفات اين بخش «مسير پروتئين مشمول در بيماري»، نوع اول ديابت از يك مصونيت خرابي در توليد انسولين در سلولهاي است. اگر چه چرخة محيط زيست گمان مي‌رود در اين بيماري دخيل است، يك آمادگي ژنتيكي نسبت به ديابت نوع اول بايد وجود داشته باشد، HAL توصيف اصلي از خطر است، اگر چه ديگر ژن‌ها نيز مشمول آن مي‌شوند. اين همچنين نشان داده شده است كه توزيع M55V در ژن SUMO4 با خطر توسعه ديابت نوع اول هم پيوند است ]69[ (مرور در ]70[. SUMO4 مي‌تواند به موانع IKBA () از NFKB با توجه به ممنوعيت فعاليت NFKB در هم آميخته شود. بيان M55V متفاوت از SUMO4 در كبد انسان سلول‌هاي سرطاني HePG2 در يك افزايش 5/5تايي نتيجه مي‌دهد و فعاليت تكثير با بياني از نوع وحشي از اين پروتئين مقايسه مي‌شود ]69[. اين افزايش فعاليت مي‌تواند به افزايش سيتوكين منتهي شود كه نقش مصونيت در برابر صدمه به سلول‌هاي را ايفاء مي‌كند.
*مدل‌هاي بيماري، از بين بردن و آزمايش*- استفاده از مدل‌هاي حيواني در ديابت نوع دوم معمولا شامل موش ab/ob و db/db است كه در ليپتين و گيرندة ليپتين به ترتيب داراي كمبود است ]71[.
مدل‌هاي موش معمولي شامل لاغر (نوع وحشي) و چاق (به جز- اوزيگوس) موش‌هاي چاق زوكر (Zucker) است كه جهش ناگهاني گيرندة ليپتين را داراست و گليسريك هنجار هستند ]72[. موش‌هاي متغير هوموزيبوس (Homozygous) چاق هستند و ديابت مي‌گيرند. اگر چه نوع معمولي از انسان چاق مرتبط با صدمة ليپتين يا گيرنده‌هايش نيست، افراد چاق به طور كلي
مقاومت در برابر ليپتين پيدا مي‌كنند. غذا دادن با چربي بسيار بالا با توجه به چاقي و ديابت در موش 6/1b57c آماده خواهد شد و اين موش‌ها معمولا به عنوان حيوانات مدل در غذا دادن بسيار استفاده مي‌شوند ]73[. آزمايشگاهها از C.R كاهن وام. وايت (M.white) در مدرسة پزشكي هاوارد در توليد بافت‌هاي مخصوص از گيرندة انسولين برجسته هستند. CBLB (cb1-b) كمبود در موش توسط آزمايشگاه D.Bowtell در مؤسسة سرطاني پيترمك كالم به وجود آمد. يك فهرست زيادي از حيوانات آزمايشگاهي در ديابت اخيرا انتشار يافته است ]74[.
نشانه‌هاي بيماري و جلوگيري‌ها:
در فوريه 2008، مداركي براي توسعه UPS در مبحث پيدايش بيماري ديابت محدود باقي مانده است. ترتيب پاييني از علامت‌دهي كليدي ملكول‌ها مانند AKT1, IRS2,IRS1 در مراحل مقاومت انسولين وجود دارد و نقش‌هاي نهائي از پروتئين‌هاي SOCS1 و SOCS3 در نشانه‌هايي از اين ملكول‌هاي علامت‌دهي در تنزيل درجة وابسته به وضوح توطئه مي‌شود. به طور مشابه، گلوكز بالا تنزيل IRS2 را تحريك مي‌كند كه نقش مهمي در حياط انتشار انسولين سلول‌هاي ايفا مي‌كند. ممنوعيت‌هاي پزشكي در مسدوديت مسئول اين تنزيلات است. افزايش حساسيت انسولين در CBLB موش را از بين مي‌برد و همچنين پيشنهاد مي‌دهد كه نشانه پنهاني علي‌رغم فقدان شواهد كه CBLB واحد و نظم پايين در گيرندة انسولين است وجود دارد.
كشفيات جديد دارو:
در فووريه 2008 تعداد كمي تحقيقات مربوط به UPS در پيدايش بيماري ديابت و مرض چاقي وجود داشت. بيشترين مشاهدات اين تحقيقات اين است كه VPS نقشي در پايين آوردن نظم پروتئين‌هاي IRS و توزيع دو نقص اصلي در ديابتي‌ها يعني مقاومت در برابر انسولين و انتشار انسولين دارد. دريافت اين تأثيرات مي‌تواند يك روشي در درمان ديابت باشد و ممكن است در استفادة ژن غيرفعال از پروتئين‌هاي SOCS1 و SOCS3 مورد آزمايش قرار گيرد. چنين بنايي از نقش آشكار براي اين پروتئين‌ها مي‌تواند آنها را به عنوان يك نشانه براي درمان دارويي در

فایل : 14 صفحه

فرمت : Word