مقاله کامل مدل ریاضی انقباض تحریک در سلول عضله‌ی صاف رحمی

-1چکیده:
انقباضات رحمی به وسیله‌ی انقباضات سلول‌های عضله‌ی صاف میومتریال (SMCs) که بخش اعظم لایه‌ی میومتریال دیواره‌ی رحمی را تشکیل می‌دهد، تولید می‌شود. ورود یون‌های کلسیم به داخل سلول پس از دپلاریزاسیون غشای سلول شروع می‌شود. افزایش غلظت کلسیم آزاد داخل سلول زنجیره‌ای از واکنش‌ها را ایجاد می‌کند، که منجر به شکل‌گیری پل‌های عرضی بین فیلامان‌های اکتین و میوزین می‌شود و به دنبال آن سلول‌ها منقبض می‌شوند.
در هنگام انقباض، SMC ها کوتاه می‌شوند و نیروهایی را به سلول‌های مجاور اعمال می‌کنند. مدل ریاضی انقباض SMC میومتریال به منظور مطالعه‌ی فرآیند انقباض- تحریک توسعه داده شده است. مدل می‌تواند به منظور توصیف غلظت کلسیم داخل سلولی و فشار تولید شده به وسیله‌ی سلول در پاسخ به دپلاریزاسیون غشای سلول استفاده شود. مدل برای عملکرد سه مکانیسم‌های کنترل کلسیم محاسبه می‌شود: کانال‌های کلسیمی ولتاژی، پمپ‌های کلسیمی و تبادلگرهای سدیمی/کلسیمی.
فرآیندهای فسفریلاسیون رشته‌ی سبک میوزین(MLC) و فشار تولید شده با استفاده از مدل پل عرضی Hai&Murphy محاسبه شدند و در رابطه با غلظت کلسیم از طریق نرخ ثابت فسفریلاسیون میوزین می‌باشد. اندازه‌گیری‌های کلسیمی، فسفریلاسیون MLC و نیرو در سلول‌های منقبض‌شده برای تنظیم پارامترهای مدل و تست توانایی آن برای محاسبه‌ی پاسخ سلول به تحریک مورد استفاده قرار می‌گیرد. مدل برای بازتولید نتایج آزمایشات ولتاژ کلمپ صورت گرفته در سلول‌های میومتریال موش‌های باردار و همچنین نتایج اندازه‌گیری‌های فسفریلاسیون MLC و تولید نیرو در سلول‌های میومتریال انسان غیرباردار مورد استفاده قرار می‌گیرد.
-2مقدمه:
انقباض‌پذیری رحمی به وسیله‌ی انقباضات سلول‌های عضله‌ی صاف میومتریال که قسمت اعظم لایه‌ی میومتریال دیواره‌ی رحمی را تشکیل می‌دهد، تولید می‌شود. در رحم غیر باردار، انقباضات هم‌زمان این SMCs ها تغییراتی را در هندسه‌ی مایع واسط دیواره رحمی به وجود می‌آورد.
این تغییرات باعث حرکات مایع داخل رحمی می‌شود که در جریان مرحله‌ی اولیه‌ی تولیدمثل ضروری است. درهنگام زایمان، انقباض هم‌زمان این میوسیت‌ها تولید نیروهایی می‌کند که به‌منظور بیرون آمدن نوزاد از رحم ضروری می‌باشد. دپلاریزاسیون غشای سلول باعث آغاز ورود یون‌های کلسیم به داخل سلول از طریق کانال‌های کلسیمی ولتاژی شده و به موجب آن غلظت کلسیم داخل سلولی زیاد می‌شود. افزایش سطح باعث اتصال کلسیم و کالمدولین شده و این امر میوزین کیناز که یک آنزیم فسفریله‌کننده است را فعال می‌کند. فعال‌شدن میوزین کیناز موجب فسفریله‌شدن رشته‌ی سبک تنظیم‌کننده‌ی میوزین می‌شود. سپس پل‌های عرضی بین فیلامان‌های اکتین و میوزین شکل می‌گیرد و تولید انقباض عضلانی می‌کند.

شکل 1- فرآیند انقباض و استراحت عضله‌ی صاف
با استفاده از تکنیک ولتاژ کلمپ فرآیند تحریک- انقیاض در مایومتریای انسان و rat مورد مطالعه قرار گرفت. تحریک میوسیت‌های ایزوله با استفاده از پالس‌های ولتاژ نشان‌دهنده‌ی روابط جریان- ولتاژ در SMCs میومتریال باردار در rat و انسان‌ها می‌باشد. اعمال تک پالس‌های ولتاژ نشان داد که جریان یون‌های کلسیم () از طریق VOCCs نوع L به طور قابل توجهی غلظت کلسیم داخل سلولی را افزایش می‌دهد، درحالیکه در تحریکات مکرر با قطار پالس هم باز شدن VOCCs و هم کلسیم القا شده و آزاد شده از شبکه‌ی سارکوپلاسمی منجر به افزایش می‌شود. ورود جریان به دنبال دپلاریزاسیون سلول‌های میومتریال rat شامل دو جز است، که بر پایه‌ی تفاوت در خصوصیات فعال‌سازی و غیرفعال‌سازی سلول‌ها و همچنین در سینتیک آن‌هاست. جز اول یک جربان سدیمی سریع است حال آنکه جز دوم یک جریان آهسته‌ی کلسیم می‌باشد().
مطالعه‌ی مکانیسم‌های کاهش‌دهنده‌ی در میومتریوم موش باردار، که یک فرآیند حساس برای استراحت SMC است، نشان می‌دهد که پمپ‌های کلسیم غشای پلاسما 30% کلسیم داخل سلول را خروج می‌کنند و تبادلگر مسئول خروج 60% از کلسیم داخل سلول هستند. کلسیم باقیمانده احتمالا از طریق ذخیره‌های داخل سلولی اداره می‌شود. ازاین‌رو، مکانیسم‌های سارکولمال بیرون اندازی کلسیم برای کاهش تعیین‌کننده است، در حالیکه اهمیت جذب کلسیم به ذخیره‌های داخل سلول کم‌تر است.
برخی از مطالعات مربوط به رابطه‌ی بین ، فسفریلاسیون MLC و نیروی انقباضی SMCs میومتریال می‌باشد. در مطالعات اولیه که در سلول‌های میومتریال انسان صورت گرفت، معلوم شد که افزایش در باعث افزایش در فسفریلاسیون MLC می‌شود. اندازه‌گیری‌های هم‌زمان در طی انقباضات تحریکی الکتریکی و خود به خودی عضله‌ی رحمی انسان غیر باردار نشان داد که نیرو با نرخی کمتر از افزایش و فسفریلاسیون MLC ایجاد می‌شود.
مقادیر حداکثر و دائمی فسفریلاسیون MLC زودتر به مقادیر می‌رسد. پیشنهاد شده که عدم حساسیت MLCK به فسفریلاسیون پس از ثانیه‌ی اول از آغاز انقباض، کاهشی را در نرخ فسفریلاسیون MLC و تولید نیرو ایجاد می‌کند.
نتایج مشابهی وقتی گذرا و دائمی نسبت به روابط نیرو در نوارهایی از میومتریال انسان باردار در طی انقباضات خودبخودی و تحریکی تخمین زده شده است، به دست آمده است. همچنین نتایج آزمایشات روی نوارهایی از میومتریال انسان باردار و غیر باردار نشان داد که فسفریلاسیون MLC در هنگام انقباض در بافت باردار در مقایسه با بافت غیر باردار کم‌تر است. درحالیکه مقدار فشار تولید شده توسط فسفریلاسیون MLC در بافت میومتریال باردار بیشتر است. چندین مدل ریاضی برای توصیف کنترل سطح ، تولید نیرو و تغییرات طول در انواع مختلف SMCs توسعه پیدا کرده است.
سیستم انتقال کلسیم و پتانسیل غشا در یک میوسیت شریانی به وسیله‌ی دو اسیلاتور مرتبط که تعامل بین داخل سلولی و پتانسیل غشا در نتیجه‌ی آزادسازی دوره‌ای کلسیم از ذخیره‌های داخلی و ورود دوره‌ای کلسیم خارج سلولی را شبیه‌سازی نموده است، مدل می‌شود. فشار تولید شده به وسیله‌ی سلول با استفاده از مدل پل عرضی چهار مرحله‌ای Hai-Murphy محاسبه می‌شود که را به شکل‌گیری پل‌ عرضی و ایجاد فشار مربوط می‌کند.
فرآیند انقباض- تحریک در SMC مغزی- عروقی نیز با استفاده از مدل ریاضی توصیف شده است. همچنین رفتار الکتروشیمیایی تنظیم با استفاده از مدل غشای Hodgkin-Huxley و به همراه مدل کمپارتمنت مایع شرح داده شده است. روابط تعادل جرم به منظور محاسبه‌ی غلظت یون‌های مختلف داخل سیتوزل مورد استفاده قرار می‌گیرد.
همچنین برای محاسبه‌ی اثرات بافر نمودن و جریان‌های کلسیمی از طریق غشای SR در نظر گرفته می‌شود. در هر دو مدل‌ روابط توصیف‌کننده‌ی جریان‌های غشایی یونی که از منحنی‌های مشخصه‌ی فعال‌سازی آن‌ها به دست می‌آید. پارامترهای مدل بر طبق اندازه‌گیری‌های انجام‌شده در سلول‌های ایزوله و با استفاده از تکنیک‌های ولتاژ کلمپ و داده‌های آزمایشگاهی اضافی تنظیم می‌شود.
مدل‌های موجود میومتریال، رفتار رحم در بافت و ارگان‌ها و نیروهای انقباضی محاسبه‌شده را شرح می‌دهد که نتایج حاصل از آن بسیار شبیه اندازه‌گیری‌های کلینیکی فشار داخل رحمی در هنگام انقباضات زایمان می‌باشد.
هنوز، روابط بین دپلاریزاسیون غشا، کنترل کلسیم و تولید نیرو در میوسیت میومتریال به صورت دقیق شرح داده نشده است. از این رو مدل ارائه شده در این تحقیق به منظور شبیه‌سازی فرآیند کامل انقباض عضله‌ی صاف رحمی که با دپلاریزاسیون شروع می‌شود، توسعه یافته است.
مدل بر پایه‌ی خصوصیات الکتروفیزیولوژیکی سلول و مکانیسم‌های سلولی که افزایش در را به تولید نیرو مربوط می‌کند، می‌باشد و به منظور مطالعه‌ی عملکرد و خصوصیات این مکانیسم‌ها استفاده می‌شود.
در شبیه‌سازی‌ها تغییرات محاسبه‌شده در ، فسفریلاسیون MLC و فشار تولید شده به وسیله‌ی انقباض میوسیت‌ها با داده‌های تجربی حاصل از سلول‌های میومتریال rat و انسان مقایسه می‌شود.
-3انقباض و تحریک عضله صاف:
-1-3انقباض عضله‌ی صاف:
عضله‌ی صاف برخلاف عضله‌ی اسکلتی از فیبرهای بسیار کوچکتر تشکیل شده است. فیبرهای عضله اسکلتی حدود بیست برابر قطورتر و صدها برابر درازتر از فیبرهای عضله‌ی صاف است. بسیاری از اصول انقباض عضلات صاف همان اصول انقباضی عضلات اسکلتی است.
-1-1-3انواع عضله‌ی صاف:
عضله صاف هر عضو از جنبه‌های گوناگون با عضله صاف اکثر اعضای دیگر تفاوت دارد:
ابعاد فیزیکی
سازماندهی به صورت دسته
پاسخ به تحریکات مختلف
ویژگی‌های عصب‌گیری
عملکرد
عضله‌ی صاف به دو نوع عمده تقسیم می‌شود:
عضله صاف چندواحدی
عضله صاف تک‌واحدی
عضله صاف چند واحدی:
این نوع عضله‌ی صاف از فیبرهای مجزای عضله صاف تشکیل شده است. هر فیبر مستقل از سایر فیبرها عمل می‌کند و مانند فیبرهای عضله‌ی اسکلتی غالبا از یک پایانه‌ی عصبی عصب می‌گیرد. ضمنا سطح خارجی این فیبرها همچون فیبر های عضله‌ی اسکلتی از یک لایه نازک ماده‌ای شبیه غشای پایه پوشیده شده است. این ماده ترکیبی از فیبریل‌های ظریف کلاژن و گلیکوپروتئین است که به عایق سازی فیبر‌ها از هم کمک می‌کند.
مهمترین ویژگی فیبرهای عضله‌ی صاف چند واحدی این است که هر فیبر می‌تواند مستقل از سایرین منقبض شود و کنترل فیبرها عمدتا به واسطه پیامصهای عصبی است. در مقابل، بخش عمده‌ای از کنترل عضله‌ی صاف تک‌واحدی با محرک‌های غیرعصبی است. برخی نمونه‌های عضله‌ی صاف چندواحدی عبارتند از: عضله‌ی مژگانی چشم، عنبیه چشم ،عضله راست‌کننده‌ی مو که تحریک آنها با دستگاه عصبی سمپاتیک موجب راست‌شدن موها می‌شود.
عضله صاف تک‌واحدی:
اصطلاح تک‌واحدی گمراه‌کننده است، زیرا به معنای فیبرهای واحد عضلانی نیست، بلکه به معنای مجموعه‌ای از صدها تا هزاران فیبر عضله‌ی صاف است که با هم و به‌صورت یک واحد منقبض می‌شوند. معمولا فیبرها به صورت دسته یا ورقه تجمع یافته‌اند و غشای سلولی آن‌ها در نقاط متعدد به هم چسبیده است، بطوریکه نیروی تولید شده در فیبر بعدی منتقل شود. ضمنا چندین اتصال شکافی غشاهای سلولی مجاور را به هم متصل می‌سازد و یون‌ها می‌توانند از طریق آن‌ها آزادانه از سلولی به سلول بعد بروند، بطوریکه پتانسیل عمل یا جریان ساده‌ی یونی می‌تواند از فیبری به فیبر بعد برود و موجب انقباض همزمان فیبرهای عضله شود. این نوع عضله‌ی صاف را سن سیسیال می‌گویند، زیرا بین فیبر‌های آن ارتباطات سنسیسیومی وجود دارد. چون این‌گونه عضلات در جدار اکثر احشای بدن نظیر روده، مجاری صفراوی ،حالب‌ها، رحم و بسیاری از عروق خونی وجود دارد، به آن عضله‌ی صاف احشایی هم می‌گویند.

شکل 2- عناصر انقباض‌پذیر عضله‌ی صاف
-2-1-3مکانیسم انقباض در عضله صاف
– اساس شیمیایی انقباض عضله‌ی صاف:
عضله‌ی صاف دارای هر دو فیلامان اکتین و میوزین است که خصوصیات شیمیایی آن‌ها مشابه فیلامان‌های اکتین و میوزین در عضله اسکلتی است. این عضلات کمپلکس طبیعی تروپونین را که برای کنترل انقباض عضله‌ی اسکلتی لازم است ندارد، زیرا مکانیسم کنترل انقباض آن‌ها متفاوت است. مطالعات شیمیایی نشان داده‌اند که نحوه‌ی تعامل فیلامان های اکتین و میوزین عضله‌ی صاف تقریبا به همان صورت فیلامان‌های عضله اسکلتی است. ضمنا یون‌های کلسیم فرآیند انقباض را فعال می‌کنند و انرژی حاصل از تجزیه ATP به ADP صرف انقباض می‌شود. البته تفاوتصهای عمده‌ای بین عضلات صاف و اسکلتی از نظر سازمان فیزیکی، زوج تحریک-انقباض، کنترل فرآیند،ا نقباض با کلسیم، مدت انقباض، و مقدار انرژی لازم برای انقباض وجود دارد.
اساس فیزیکی انقباض عضله صاف
ترتیب قرارگیری فیلامان‌های اکتین و میوزین در عضله‌ی صاف بر خلاف عضله‌ی اسکلتی به صورت مخطط نیست. برخی از اجسام متراکم به غشای سلول چسبیده‌اند. بقیه در سلول‌های دیگر پراکنده‌اند. برخی از اجسام متراکم سلول‌های مجاور نیز به وسیله پل‌های پروتئینی بین سلولی به هم متصلند. انتقال نیروی انقباض از سلولی به سلول دیگر عمدتا از طریق این اتصالات صورت می‌گیرد.
تعداد کمی فیلامان میوزین در لابلای فیلامان‌های اکتین در فیبر عضلانی پراکنده شده است. قطر این فیلامان‌ها بیش از 2 برابر قطر فیلامان‌های اکتین است.
نیروی انقباض عضله:
اگرچه فیلامان‌های میوزین عضله‌ی صاف نسبتا معدودند و چرخه‌ی پل‌های عرضی نیز کند است ولی حداکثر نیروی انقباضی عضله‌ی صاف غالبا حتی از حداکثر نیروی عضله‌ی اسکلتی نیز بیشتر است، یعنی حدود 6-4 کیلوگرم در هر سانتی‌متر مربع در مقایسه با 4-3 کیلوگرم در عضله‌ی اسکلتی.
مکانیسم قفل‌شدن جهت حفظ طولانی عضله‌ی صاف:
پس از ایجاد انقباض کامل در عضله‌ی صاف معمولا می‌توان میزان تحریک عضله را بسیار کمتر از حد اولیه کرد و با وجود این عضله حداکثر انقباض خود را حفظ خواهد کرد. این پدیده به مکانسیم قفل شدن معروف است. اهمیت مکانیسم قفل‌شدن در این است که عضلات صاف می‌توانند اتقباض تونوسی خود را با مصرف انرژی ناچیز در طول ساعت‌‌ها حفظ کنند.
انبساط عضله‌ی صاف بر اثر کشش:
یکی دیگر از ویژگی‌های مهم عضله‌ی صاف این است که ظرف چند ثانیه تا چند دقیقه پس از کوتاه یا درازشدن می‌تواند نیروی اولیه‌ی انقباضی خود را تقریبا به ‌طور کامل باز یابد. به این پدیده‌ها انبساط ناشی از کشش و انقباض ناشی از رهایی می‌گویند. اهمیت آن‌ها در این است که به عضو توخالی اجازه می‌دهند که صرف نظر از تغییرات بزرگ بلند مدت حجم فشار درون مجرای خود را تقریبا ثابت نگهدارد.
تنظیم انقباض توسط یون کلسیم:
همانند عضلات اسکلتی افزایش یون کلسیم داخل سلولی عامل شروع‌کننده‌ی انقباض در عضلات صاف است. علت افزایش کلسیم تحریک عصبی فیبر عضله‌ی صاف، تحریک هورمونی، کشیدگی فیبر یا حتی تغییرات محیط شیمیایی فیبر می‌تواند باشد. البته عضله‌ی صاف فاقد پروتئین تنظیمی تروپونین است که در عضله‌ی اسکلتی توسط کلسیم فعال می‌شود. در عوض ، انقباض عضله‌ی صاف را مکانیسمی کاملا متفاوت تحریک می‌کند.
ترکیب یون کلسیم با کالمودلین- فعال‌شدن میوزین کیناز و فسفریلاسیون سر میوزین:
سلول‌های عضله‌ی صاف به جای تروپونین دارای کالمودلین هستند. اگرچه این پروتئین از نظر واکنش با 4 یون کلسیم مشابه تروپونین است ولی انقباض را به نحو دیگری شروع می‌کند. کالمودلین این کار را با فعال‌کردن پل‌های عرضی میوزین انجام می‌دهند.
فعال‌شدن وانقباض متعاقب آن طی مراحل زیر صورت می‌گیرد:
یون‌های کلسیم به کالمودلین متصل می‌شوند.
سپس ترکیب کالمودلین-کلسیم به میوزین کیناز که یک آنزیم فسفریله‌کننده است می‌چسبد و آن را فعال می‌کند.
میوزین کیناز یکی از رشته‌های سبک هر سر میوزین موسوم به رشته‌ی تنظیم‌کننده را فسفریله می‌کند. چرخه‌ ی اتصال- جدایی سر میوزین با فیلامان اکتین اتفاق نمی‌افتد اگر این رشته فسفریله نباشد. اما اگر این رشته فسفریله باشد، سر میوزین می‌تواند مکررا به اکتین بچسبد.

شکل 4- مکانیسم انقباض در عضله‌ی صاف
توقف اتقباض- نقش میوزین فسفات‌هاست. هنگامیکه غلظت کلسیم که کمتر از یک حد مشخص برسد، تمام واکنش‌های مذکور به جز فسفریلاسیون سر میوزین به طور خودکار معکوس می‌شوند. برگشت واکنش فسفریلاسیون به آنزیم میوزین فسفاتاز نیاز دارد که در مایع سلولی عضله‌ی صاف قرار دارد و فسفات را از رشته‌ی سبک تنظیم‌کننده جدا می‌کند، سپس چرخه و انقباض متوقف می‌شود.
یک مکانیسم احتمالی جهت تنظیم پدیده‌ی قفل‌شدن:
نظر به اهمیت این پدیده تلاش‌های زیادی برای توجیه آن صورت گرفته است. یکی از ساده‌ترین مکانیسم‌های مطرح‌شده چنین است. اگر هر دو آنزیم میوزین کیناز و میوزین فسفاتاز به شدت فعال باشند، فرکانس چرخه‌ی سر میوزین وسرعت انقباض زیاد است. آنگاه با کاهش فعالیت آنزیم‌ها، فرکانس چرخه کم می‌شود ولی فعالیت کم آنزیم‌ها باعث اتصال طولانی‌تر سرهای میوزین به اکتین می‌گردد. نظر به این‌که نیروی ایستای انقباض به تعداد سرهای متصل به اکتین بستگی دارد، تانسیون حفظ می‌شود یا

فایل : 53 صفحه

فرمت : Word