مقاله فنیل کتونوریا

فنیل کتونوریا (PKU ) چیست؟
نوعی بیماری ژنتیکی-متابولیکی اتوزومال (وابسته به کورموزمهای غیر جنسی) است؛ این اختلال حاصل جهش ژنی است که ساخت یک آنزیم (فنیل کتونوریا هیدروکسیلاز) را در کنترل دارد. این آنزیم اسید آمینه فنیل آلانین را که به فراوانی در شیر مادر یافت می شود به اسید آمینه ی دیگری (تیروزین) تبدیل می کند.
افراد دارای زنوتیپهای PP  و Pp توانایی تولید این آنزیم را دارند. اما کودک فنیل کتونوریا با احتمال 25% نتیجه ازدواج دو فرد با ژنوتیپ Pp است.
در نوزاد PKU  بنا به دلایل گفته شده این آنزیم وجود ندارد در نتیجه در بدو تولد و شیرخوارگی اسید آمینه ی فنیل آلانین در بدن فرد تجزیه نمی گردد و مقادیر زیادی از این ماده ی شیمیایی خطرناک در بدن فرد انباشته می شود انباشت فنیل آلانین در خون و سایر مایعات بدن موجب صدمات و آسیبهای جبران ناپذیری به بافتهای بدن بویژه مغز می گردد.
کودکان فنیل کتونوریا در ابتدای تولد ظاهراً شبیه به کودکان سالم هستند و هیچ علائمی را در بدو تولد نشان نمی دهند اما اثرات این بیماری خیلی زود با صدماتی جبران ناپذیرش هویدا می گردد. آن هنگام که دیگر خیلی دیر شده است و برای این کودکان هیچ کاری نمی شود انجام داد؛ کودک فنیل کتونوریا در اثر تجمع ماده سمی فنیل آلانین هر ماه حدود 4 نمره از هوشبهرIQ  خود را از دست می دهد.
ماحصل  اختلال فنیل کتونوریا عقب ماندگی غالباً شدید ذهنی و برخی ناهنجاریهای دیگر( بیش فعالی، اختلالات گفتاری، تشنج و…) است. که با بالا رفتن سن کودک آشکار می شوند. رِنج ابتلای این بیماری حدود 1 در 10000 است اما در ایران این نرخ حدود 1 در 8000 است.
بیماری فنیل کتونوریا(p.k.u )
برای اولین بارتوسط کولینگ کشف وبه عنوان یک اختلال سوخت وسازموروثی معرفی گردید.این بیماری از طریق ژنهای مغلوب وکروموزوم های معمولی ازوالدین به کودک منتقل
می شود وموجب بروزعقب ماندگی نسبتاً شدیدمی گردد.دراین بیماری اسیدآمینه فنیل آلانین که درموادچربی زیاد یافت می شود دچارعدم سوخت وسازشده و مقدارآن درخون افزایش می یابد.درشرایط طبیعی مقداری ازفنیل آلانین با دخالت آنزیمهای مربوطه به تیروزین تبدیل می شود و مقداری نیزبه اسیدفنیل پیرویک تبدیل شده و ازطریق ادراردفع می گردد.ولی درافرادمبتلا به p.k.u،اسیدآمینه فنیل آلانین به تیروزین تبدیل نمی شود و یا به صورت ناقص تبدیل می شود وازطرفی مقداراسید فنیل پیرویک بالارفته وازادراردفع می شود.افزایش تدریجی فنیل آلانین درخون ورسوب تدریجی آن موجب آسیب تدریجی به مغزمی شود.ازطریق آزمایش ادراروخون می توان این بیماری راتشخیص داد.یعنی بااندازه گیری مقدارفنیل آلانین درخون تشخیص مقداراسیدفنیل پیرویک دفع شده ازادراروهمچنین آزمایش کلرآهن می توان به این بیماری پی برد.
علائم دردوران نوزادی:
1)استفراغ به دنبال وروداسیدآمینه فنیل آلانین مخصوصاً بعدازخوردن شیرمادر 2)ناراحتی هایی نظیراگزماوجوش های چرکی.3)بیش ازحدبوی ادرارنوزاد .4 )اگرکهنه بچه رازیرآفتاب
بیندازید رنگ آن تغییرمی کندولی دربچه های مبتلابهp.k.u کهنه رنگ ارغوانی به خودمی گیرد.
علائم بعداز5یا6سالگی:
1)دندانهای پیش بیش ازحدبزرگ شده وبین آنهافاصله می افتد.2)جمجمه به اندازه کافی رشدنمی کند.3)رنگ چشم معمولاً آبی ورنگ موخرمایی یاطلایی می باشد.4)اختلال تکلم وبی قراری دراین افراد زیاد دیده می شود.5)عقب ماندگی خفیف ومتوسط است ومعمولاً باحملات صرع همراه می باشد.
فنيل آلانين يك اسيد آمينه ضروريست كه از طريق مواد غذائي وارد بدن ميشود.تنها قسمت كوچكي از فنيل آلانين موجود در بدن براي ساخت پروتئينها بكار ميرود.بقيه از طريق
هيدروكسيلاسيون آنزيماتيك تبديل به تيروزين ميشود.تيروزين پيشساز هورمونهاي تيروئيدي ,كاتكل آمينها و ملاتونين است.هيدروكسيلاسيون فنيل آلا نين بوسيله آنزيم فنيل آلانين هيدروكسيلاز كه در كبد ساخته ميشود صورت ميگيرد.براي انجام اين واكنش حضور تتراهيدروبيوپترين ضروريست.اگر فنيل آلانين بدليل نقائص آنزيمي تبديل به تيروزين نشود از طريق مسير ديگري تبديل به متابوليتهاي ديگري مثل پيرويك اسيد شده و سرانجام از كليه ها دفع خواهد شد.اكثر افراد مبتلا به هيپر فنيل آلانينمي (99%-90) دچار نقص در آنزيمPAH هستند.اين نقص آنزيمي بصورت اتوزوم مغلوب منتقل شده ودر 1:10000 افراد ديده ميشود.در صورت وجود فعاليت خفيف اين آنزيم افزايش سطح فنيل آلانين در گردش خون مشاهده ميشوداما سطح متابوليتهاي آنها به حدي نيست كه در ادرار ترشح شود(Non-PKU Hyperphenylalaninemia). در شكل كلاسيك PKU فعاليت PAH وجود نداردو غلظت فنيل پيرويك اسيد در ادرار بالا است.در موارد نادر شيرخواران مبتلا به نوع خاصي از فنيل كتونوري بنام PKU بدخيم هستند كه ناشي از نقص در سنتز و متابوليسم BH4 مي باشد.افزايش سطح فنيل آلانين و كاهش تيروزين باعث تغييرات متابوليسمي ميشود كه منجر به ايجاد علائم زير خواهد شد:بخاطر كاهش تيروزين سنتز ملاتونين كاهش خواهد يافت.
بنابراين پوست كودكان مبتلارنگ پريده و اگزمائي بوده موهاي آنان روشن ميباشد. بخاطر حضور متابوليت هائي مثل فنيل پيرويك اسيد ادرار آنها بوي مخصوصي دارد.يافته هاي بافت شناسي در ميلين زدائي بافت عصبي ناشي از موارد زير است: اثرات سمي فنيل پيرويك و فنيل لاكتيك اسيد بر بافت عصبيكمبود تيروزين براي ساخت پيشسازهاي عصبي مثل تيرامين و كاتكول آمينهاسطح بالاي فنيل آلانين سنتز ديگر نوروترانسميترها مثل سروتونين را مهار ميكند
متابوليسم انرژي سلولها با كاهش سنتز هورمومهاي تيروئيدي كاهش مي يابدسطح بالاي فنيل آلانين باانتقال آمينو اسيدها بداخل بافت عصبي تداخل ميكندعلائم كلينيكي:شكل كلاسيكPKU كشنده نيست.در هفته هاي اول حيات كودكان مبتلا علائمي ندارند.پس از آن عقب ماندگي ذهني آشكار خواهد شد.گاهي اوقات وجود اگزما , پوست روشن و بوي مخصوص ادرار منجر به تشخيص ميشود.بخاطر تاخير در ظهور علائم كلينيكي ,انجام آزمايشات غربالگري(Screening) براي ارزيابي سطح فنيل آلانين از اهميت زيادي برخوردار است. ازتغييرات عصبي تنها بوسيله رعايت رژيم غذائي موثر كه بايد هرچه سريعتر پس از تشخيص شروع شود, جلوگيري ميشود.شيرخواراني كه بيماري آنها ناشي از اختلال در سنتز يا متابوليسم BH4 است(2%) دچار نوع پيشرونده و كشنده بيماري ميشوند.افراد مبتلا به نوع Non-PKU Phenylalaninemia داراي بهره هوشي طبيعي هستند.تشخيص اين بيماري در افراد حامله بسيار مهم است زيرا سطح بالاي فنيل آلانين در گردش خون مادر جنين راتحت تاثير قرار ميدهد.تشخيص آزمايشگاهي:روشهائي مانندGUTHRIE كه در گذشته براي تشخيص استفاده ميشده بخاطر زمان طولاني انجام آزمايش و حساسيت كم آنها كنار گذاشته شده اند.در آزمون غربالگري PKU ,كل فنيل آلانين خون اندازه گيري ميشود و موارد بالاتر از طبيعي بايد با روش HPLC تائيد شوند.مقادير 2-4mg/dl حد طبيعي تا هيپر فنيل آلانينمي را نشان ميدهد.در نوع Non-PKU Phenylalaninemia مقدار فنيل آلانين 2-10mg/dl است.در نوع خفيف PKU غلظت آن 10-20mg/dl و در نوع كلاسيك بيش از20mg/dl است. نمونه خون بايد در روز دوم تا پنجم تولد جمع آوري شود.نوزاد بايد با رژيم غذائي غني از